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【医学与健康科技创新工程项目进展快报第169期】

基础医学研究所余佳团队发现甲基转移酶METTL3独立于m6A修饰的翻译调控新机制

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2022年8月4日中国医学科学院基础医学研究所余佳团队在Nature Cell Biology自然细胞生物学发表了题为METTL3 preferentially enhances non-m 6 A translation of epigenetic factors and promotes tumourigenesisMETTL3通过促进非m6A修饰的表观调控因子的翻译促进肿瘤发生发展的论文报道了甲基转移酶样蛋白3(Methyltransferase 3, METTL3)肿瘤m6A修饰依赖(m6A-independent)的新型功能,并鉴定出METTL3通过与poly(A)结合蛋白PABPC1互作,特异性促进一系列表观调控因子翻译的新机制

本研究团队在METTL3的亚细胞定位筛查中发现,不同于大多数情况METTL3与METTL14、WTAP共定位于细胞核(三者组成甲基转移酶复合体MTase,负责催化m6A修饰的产生)在胃癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病中,METTL3特异性富集在肿瘤细胞的细胞质中并且METTL3在细胞质的富集程度与肿瘤进展密切相关,其中以胃癌最为显著(图1)后续的功能实验证实胞质特异性表达在METTL3确实能够促进胃癌的发生发展

图1. METTL3在胃癌细胞质中特异性富集

本研究团队进一步通过MeRIP-seqCLIP-seq探究METTL3在胃癌细胞中的致癌机制。分析和验证发现,胃癌细胞中METTL3更倾向于结合在非m6A修饰的转录本上并增强其翻译效率提示其不依赖于m6A修饰的新型功能(图2)进而通过质谱分析鉴定出一系列在细胞质中与METTL3互作的蛋白。与以往报道的在细胞核内作为m6A书写器或细胞质内作为m6A阅读器”的身份所不同的是,我们在胃癌中发现,METTL3能够与细胞质中poly(A)结合蛋白PABPC1相互作用,通过增强PABPC1与帽结合复合物eIF4F结合的稳定性促进mRNA 成环并最终影响翻译起始和核糖体再循环过程(图3)此外野生型和甲基化转移酶活性缺失的METTL3能通过促进非m6A修饰的表观遗传调控因子的的翻译加速胃癌进展;相反,在胃癌细胞和患者来源的异种移植瘤模型中抑制METTL3的表达均能缓胃癌细胞的生长,提示METTL3在胃癌中的潜在治疗价值

图2. METTL3倾向结合于非m6A修饰的转录本并促进其翻译

图3. METTL3通过与PABPC1互作调控关键表观因子的翻译促进胃癌发生发展

研究揭示了METTL3不依赖于m6A的新型、非经典调控机制丰富了对RNA甲基化关键分子METTL3的全面认识更重要的是,我们发现在包括胃癌在内的多种肿瘤中,细胞质中的METTL3丰度与患者生存期密切相关。因此,在这些肿瘤中,抑制METTL3METTL3-PABPC1互作代表了比靶向其甲基转移酶活性更有前途的治疗方法。

本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2021-I2M-1-0192021-I2M-1-040)等项目的资助。基础医学研究所余佳教授王芳教授药物研究所金晶教授重庆肿瘤医院的邹冬玲教授为论文共同通讯作者,基础医学研究所魏雪菊、霍悦博士、皮静楠博士、高玉风博士、何漫漫博士南方医科大学饶栓教授论文的共同第一作者。

文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-022-00968-y