2022年3月16日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在Nature Cell Biology发表题为“Gasdermin E mediates resistance of pancreatic adenocarcinoma to enzymatic digestion through a YBX1-mucin pathway”的论文，揭开了胰腺癌躲避自我消化的谜团。
胰腺导管腺癌（PDAC）是最主要的胰腺癌类型，其发生被认为由炎症所造成。然而，胰腺癌发生初期的炎症成因并不清楚。胰腺细小腺管堵塞促使胰酶从腺管溢出，消化周围自身组织，进而引发炎症，临床急性胰腺炎即是明证，但这引出有关胰腺癌发生的一个关键性问题：极早期的胰腺癌细胞堵塞胰液腺管后，为什么没有被胰酶所消化？
基础医学研究所黄波团队研究发现，作为一类自杀蛋白的gasdermin E（GSDME）分子，通常不在肿瘤细胞内表达，而PDAC细胞却高表达GSDME。更为意外的是，GSDME敲除的胰腺癌细胞能够在小鼠皮下生长肿瘤，但在胰脏原位却不长肿瘤。与皮下肿瘤生长不同，胰脏中快速增殖的肿瘤细胞堵塞或破坏了原本排列有序的腺管，腺管中溢出的胰酶会消化周围包括肿瘤细胞在内的各种细胞。在这种充满胰酶的环境中，只有能够抵御胰酶消化的肿瘤细胞才能存活生长，本研究发现，正是GSDME帮助胰腺癌抵御了胰酶的消化。进一步研究揭示，GSDME并不直接发挥对胰腺癌细胞的保护，而是通过协助一种被称为Y-box binding protein-1（YBX1）的蛋白分子进入细胞核，促进胰腺癌细胞大量生成黏蛋白，覆盖在细胞表面，其粘性极强，能够粘住胰酶，从而避免胰酶对癌细胞的消化。
本研究结果揭示，GSDME是免疫打孔蛋白，能够介导细胞死亡，胰腺癌细胞却利用它为自身服务，模糊了免疫和非免疫界限；高度纤维化是胰腺癌的典型特征，癌结节阻塞胰腺管腔，胰酶对自身组织消化所引发慢性炎症，可能是纤维化发生、发展的关键因素；激活GSDME的打孔活性或阻断胰酶抵抗的通路是胰腺癌潜在的治疗策略。
本研究工作得到了国家自然科学基金（81788101）、科技部重点研发项目（2019YFA0801703）和中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2021-I2M-1-021和2021-I2M-1-002）的支持。基础医学研究所黄波教授为本文的通讯作者，助理研究员吕家迪、副研究员刘玉英和博士研究生莫斯棋为本文的共同第一作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-022-00857-4
