北京时间2022年9月20日，中国医学科学院基础医学研究所张宏冰团队在PNAS《美国国家科学院院刊》发表了题为“Oncogenic β-catenin stimulation of AKT2-CAD-mediated pyrimidine synthesis is targetable vulnerability in liver cancer”（致癌的β-catenin刺激的AKT2-CAD介导的嘧啶合成可作为肝癌的治疗靶点）的论文,报道了致癌的连环蛋白β1(β-catenin)激活的丝氨酸/苏氨酸激酶2(AKT2)-氨甲酰磷酸合成酶2、天冬氨酸转氨酰化酶、二氢乳糖酶(CAD)介导的嘧啶合成是肝癌的可靶向致命弱点。
肝癌为我国第四常见恶性肿瘤，占世界一半以上的病例数。肝癌具有发生隐匿、恶性程度高、发展迅速、预后差等特点。由于对肝癌的病理机制不甚明确，缺乏有效的靶向治疗，在我国是仅次于肺癌的第二大肿瘤致死病因，严重危及人民生命，亟需发现治疗靶点，开发新药物，从而进行个体化治疗。
肝脏是机体主要的代谢器官，原癌基因或抑癌基因的致癌突变会改变代谢，以满足不受抑制的细胞增殖和肿瘤生长对营养和生长的需求。β-catenin编码基因(CTNNB1)是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤—肝母细胞瘤和成人肝脏恶性肿瘤—肝细胞肝癌中突变频率最高的原癌基因，肿瘤蛋白53编码基因(TP53)则是肝癌中最常见突变的抑癌基因。本研究团队探索了β-catenin功能获得性突变在肝癌发生中的作用和病理机制，发现突变活化的β-catenin不仅引发肝脏肿瘤发生，而且加剧了TP53缺失或乙型肝炎病毒感染介导的肝癌发展。并且揭示了促进嘧啶从头合成是β-catenin突变细胞系和肝脏的主要代谢异常。致癌β-catenin刺激AKT2转录，然后AKT2激活嘧啶从头合成限速酶CAD，促进核苷酸合成。抑制β-catenin/AKT2刺激的嘧啶合成轴特异抑制β-catenin突变细胞增殖和肿瘤形成。因此，靶向β-catenin, AKT2和/或嘧啶合成可治疗β-catenin突变型肝癌和其它肿瘤。
本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-1-I2M-018）等项目的资助。基础医学研究所张宏冰教授和上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心郑亮教授为论文共同通讯作者，刘芳铭博士和盖晓晨博士为论文的共同第一作者。
论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2202157119
