基础医学研究所王晓月研究团队在Genome Biology杂志
发表鉴定调控肿瘤风险SNP变异的高通量研究方法
基础医学研究所王晓月教授带领的团队与芝加哥大学Kevin White实验室合作，使用了一种新方法解析GWAS位点调控基因表达的功能。这项研究于10月23日发表在Genome Biology上。他们改进了一种叫做STARR-seq的高通量实验方法，系统性地鉴定了与癌症风险相关的SNP中具有调控基因表达功能的SNP。
全基因组关联分析（genome-wide association studies, GWAS）已经被广泛用于复杂疾病的遗传位点的分析。然而，GWAS发现的复杂疾病相关的遗传变异，即单核苷酸多态性（SNP）位点大多位于基因的非编码区，并且同一区域中连锁的遗传变异（SNP）位点可多达成百上千个，如何从中找到真正与疾病相关的SNP，并从生物学上诠释其功能及其与疾病的关系，是后GWAS时代的重大挑战之一。
STARR-seq方法最初由奥地利科学家Alexander Stark发明，可用于在果蝇的全基因组筛查有增强子活性的DNA片段。原理是利用增强子调控靶基因表达不依赖于空间和距离的特性，将增强子克隆在报告基因之后，以增强子本身作为报告基因的一部分，通过测序检测不同增强子的自身表达从而判断不同增强子的活性。本项目的研究团队在此方法基础上进行了改进，使其不仅可以靶向鉴定特定目标DNA片段的调控活性，还能特异地比较含有SNP两种基因型的片段活性的差异，因此可以用于大规模的鉴定影响调控活性的SNP位点（下文称为调控型SNP）。
研究团队运用此方法，从10673个位于GWAS癌症风险相关区域的SNP中鉴定出70个调控性SNP位点。与DNA元件百科全书 (ENCyclopedia Of DNA Elements, ENCODE)的数据比对发现，这些位点在转录因子结合区域富集，并更有可能破坏转录因子结合。这些证据提示它们可能通过影响其所在区域结合转录因子的能力，从而改变该区域的调控活性。研究团队还对其中两个SNP进行了深入的研究。一个是乳腺癌风险相关的SNP rs11055880，发现它在一个远程作用的增强子中，能调节ATF7IP的基因表达。另一个是位于PDE4B内含子区域的儿童白血病风险位点rs12142375，发现它能调控PDE4B基因的表达，其中G等位基因对应较高的增强子活性，白血病患者中的基因数据也证实了这一调控趋势。
在国家自然科学基金，中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-1-005）以及基础所科研启动经费等项目的资助下，王晓月教授与芝加哥大学的Kevin White教授等合作研究，建立了大规模鉴定调控型SNP的筛选分析方法，有助于今后解析非编码区变异的生物学功能。本研究所发现的癌症风险相关的调控型SNP，也有助于理解癌症风险的复杂调控机制，未来可能帮助癌症的风险评估。
文章链接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-017-1322-z
（基础医学研究所）
