miRNA是众多非编码RNA分子中研究较早，也较为深入的一类，其通过与靶标基因3’UTR的配对，调节靶标基因mRNA的稳定性或翻译，从而参与细胞命运决定、个体发育及疾病发生等众多生理病理过程。相对于miRNA的靶基因及其作用的下游通路，其自身的生物发生过程及调控环节仍知之较少。目前所知，除经典的Drosha-Dicer通路外，也发现了不依赖于Drosha（如：mirtron、endo-shRNA-derived miRNA）或Dicer（miR-451）的新型miRNA生物发生途径。也有部分研究表明RNA结合蛋白(RBP)可通过与miRNA初级转录本（pri-miRNA）或miRNA前体（pre-miRNA）的茎环区(stem loop)结合，参与其生物发生的调节。这些发现都进一步提示miRNA的生物发生过程存在多样化的调节模式和调控机制。
余佳课题组近年来一直致力于从非编码RNA调控的角度解析造血发育的机理，miRNA也是其重点关注的一类分子。在最新研究中，余佳研究组首先发现在造血红细胞生成过程中存在pri-miRNA与成熟miRNA表达趋势不一致的现象，其中以miR-124-1最为典型：miRNA-124-1的初级转录本（pri-miR-124-1）随红系分化逐渐升高的同时，成熟的miR-124-1却逐渐较少。该发现提示红细胞中miR-124-1的生物发生过程存在明显的转录后加工调节环节，并且该调控直接导致miR-124-1的基因虽然被激活，但其终产物却被抑制。课题组成员发现RNA结合蛋白QKI5，通过与pri-miR-124-1上距离miR-124-1 stem-loop上游~300nt的一个功能性RNA元件的识别和结合，增强Drosha/ DGCR8复合物的募集，从而介导了该调控作用。最为重要的是，这是首次发现的miRNA stem-loop之外的远距离作用元件可以调节pri-miRNA的加工，乃至成熟miRNA的产生。研究组还进一步揭示RNA分子的这种远距离作用机制与DNA十分相似，也是通过RNA loop使功能性元件在空间上相互接近，并因此命名为：“RNA processing enhancer”。不仅如此，QKI5介导的pri-miR-124-1的转录后调控对于红细胞生成也具有重要的生理意义：QKI5和miR-124-1均具有抑制红系发育的能力，而pri-miR-124-1的高效加工又依赖于QKI5的协助。这就造成：在正常红系分化过程中QKI5表达下降，削弱了pri-miR-124-1的加工效率，导致成熟miR-124-1生成受阻，从而确保红细胞的正常产生。研究结果发表于2017年3月份的《Cell Research》杂志。生化与分子生物学系的王芳副教授、宋伟副研究员和博士生赵红梅为共同第一作者，余佳研究员为通讯作者。
该工作获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-12M-3-002）、国家重点研发专项、国家自然基金委重大研究计划和重点项目的支持。
文章链接：https://www.nature.com/articles/cr201726
图1. QKI5对pri-miR-124的远距离加工调控作用。
A, miR-124的初始转录本pri-miR-124、前体pre-miR-124、以及成熟体miR-124在红细胞分化过程中的表达检测；
B，免疫荧光试验验证QKI5与Drosha/DGCR8复合物共定位于细胞核；
C，RNA互作区域预测及迁移实验验证;
D, QKI5对pri-miR-124的远距离加工调控作用模式图：通过RNA二级结构的介导，将QKI5募集的Drosha/DGCR8复合物定位于pri-miR-124茎环结构附近，从而实现对pri-miRNA-124的加工促进作用。
（基础医学研究所）
